Por Emily UnderwoodTraducido por Rafael Coímbra
publicado n/a La ciencia
Más del 99% de los dos ensayos clínicos para enseñar sobre la enfermedad de Alzheimer eran falsos, lo que llevó a muchos a preguntarse si las compañías farmacéuticas están detrás de dos malos objetivos. Ahora, la investigación del camundongo apunta a un nuevo potencial de desarrollo: un proceso de desarrollo deficiente, o uno que hace que ciertas células inmunitarias disfruten de las conexiones entre las neuronas.
“Es un trabajo nuevo y hermoso”, que “arroja luz sobre lo que sucede en la fase inicial de la enseñanza”, dice Jonathan Kipnis, neurocientífico de la Facultad de Medicina de la Universidad de Virginia en Charlottesville.
La mayoría de los nuevos medicamentos para el Alzheimer tienen como objetivo eliminar el β-amiloide, una proteína que forma placas pegajosas que se muestran alrededor de dos neuronas sin hogar. Las personas con enfermedad de Alzheimer tienden a tener más depósitos en el cerebro que las personas sanas, pero la cantidad de placas no siempre significa síntomas más graves, como pérdida de memoria o mala atención, dice Beth Stevens, del Boston Children’s Hospital, quien dirigió el nuevo trabajo.
Lo que acompaña al declive cognitivo que se observa en la enfermedad de Alzheimer, mucho menos en los camundongos que en los portadores de genes que ponen a las personas en alto riesgo, es una marcada pérdida de sinapsis, particularmente en regiones cerebrales clave para la memoria, dice Stevens. Estas uniones entre las células nerviosas son donde se liberan los neurotransmisores para estimular la actividad eléctrica en el cerebro.
Stevens ha pasado gran parte de su carrera estudiando un mecanismo inmunitario normal que apaga las sinapsis fallidas o inútiles a medida que el cerebro madura desde el útero hasta la adolescencia, lo que permite que las conexiones más importantes se fortalezcan. En este proceso, una proteína llamada C1q desencadena una serie de reacciones químicas que finalmente marcan una sinapsis para su destrucción. Supuestamente, una sinapsis ha sido «marcada», las células inmunes llamadas microglía, o servicio de eliminación o fuga de cerebros, vienen y se la «comen», explica Stevens. Cuando este sistema falla durante el desarrollo del cerebro, ya sea en el útero o más tarde en la niñez y la adolescencia, puede provocar trastornos psiquiátricos, como la esquizofrenia, dice.
Stevens planteó la hipótesis de que el mismo mecanismo falla temprano en la enfermedad de Alzheimer, lo que lleva a la destrucción de muchas sinapsis y, en última instancia, al deterioro cognitivo. Usando dos modelos, cada uno con la enfermedad de Alzheimer que produce cantidades excesivas de proteína β-amiloide y desarrolla déficits de memoria y aprendizaje a medida que avanza la edad, ella y su equipo encontraron que ambas cepas tenían niveles elevados de tejido C1q no cerebral. Cuando se utiliza un anticuerpo para bloquear C1q da microglial festa, no entanto, no se produce pérdida de sinapsisun equipo dijo isso hoje na ciencia.
Para Stevens, esto sugiere que el mecanismo normal de poda de sinapsis durante el desarrollo se reactiva, de alguna manera, en el cerebro adulto con enfermedad de Alzheimer, con consecuencias peligrosas. «En lugar de cortar las sinapsis de vez en cuando, la microglía come cuando no se nota», dice ella.
El grupo ahora está rastreando esos errores para ver si un medicamento que bloquea C1q ralentiza su deterioro cognitivo. Para determinar si el β-amiloide elevado podría causar que el sistema C1q se desregulara, Stevens y sus colegas también inyectaron una forma de proteína que se sabe que causa placas en cerebros normales. Se llaman agujeros y no pudieron producir C1q debido a una mutación genética. La mayoría de los tiempos normales están expuestos a la proteína tenham perdida de múltiples sinapsis, o la desactivación no fue efectiva, dice Stevens. Alem disso, microglia eran solo depósitos de sinapsis, cuando β-amiloide estaba presente, o sugiere que una combinación de proteína y C1q es o destruyeron las sinapsis, en lugar de uno u otro elemento sozinho, dice, aumentando que otros desencadenantes , como moléculas inflamatorias llamadas citocinas, ciruela, también, desatar o sistema.
Los resultados contradicen las teorías anteriores que mostraban que el aumento de la microglía y la actividad de C1q eran solo parte de una respuesta inflamatoria a las placas amiloides. En cambio, la microglia parece comenzar a engullir las sinapsis mucho antes de que se formen las placas, dice Stevens. Ella y varios coautores son accionistas de Annexon Biosciences, una compañía de biotecnología que comenzará a probar la seguridad de una forma humana del anticuerpo que el equipo usó para bloquear o C1q, conocido como ANX.-005, en humanos.